背景介绍
脑腱黄瘤病(cerebrotendinousxanthomatosis,CTX)是一种先天性脂肪代谢障碍引起的脂质异常贮积病，属于常染色体隐性遗传病，发病率约为1/，中国人群发病率极低，其中女性发病率稍高于男性[1-4]。自VanBogaert[2]等于年报道首例CTX患者以来，世界范围内现已有数百例确诊患者。年，人们首次发现CTX的致病基因CYP27A1，该基因定位于2号染色体长臂(2q35)，随后不断有新的CYP27A1突变被发现，至今已有余种[5]。CYP27A1突变所致固醇-27羟化酶缺乏，导致胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。
病例介绍
患者信息：
女性，39岁，因“双下肢无力5年余，加重伴言语不清1年”入院；神经系统损害主要表现为智力低下，双侧锥体束受损表现，以及小脑病变的表现，跟腱组织可见胆固醇结晶沉积。
检测方案：
使用MyGenostics医学全外显子基因检测项目进行新一代高通量测序（NGS）。
检测结果：
1.受检者（先证者）CYP27A1基因存在c.GA和c.+1GA的复合杂合突变；
2.先证者的姐姐检测到与先证者相同的CYP27A1基因突变，其母亲为c.GA突变的携带者，父亲为c.+1GA突变的携带者；
3.根据ACMG指南，CYP27A1基因的c.GA被判定为疑似致病性变异Likelypathogenic(PS1+PM2+PM3)，c.+1GA被判定为致病性变异Pathogenic(PVS1+PS1+PM2+PM3)，如下图所示：
[a]已报道过与Cerebrotendinousxanthomatosis相关：Chen,etal.Biochemistry,37,,[PMID:]Clinvar:Likely_pathogenic(1);Pathogenic(1);Uncertain_significance
(1);Cholestanol_storage_disease
[b]已报道过与Cerebrotendinousxanthomatosis相关：Garuti,etal.JLipidRes,37,,[PMID:]
27878
Clinvar:Pathogenic;Cholestanol_storage_disease
诊疗信息：
本案例中，先证者以运动症状为主诉，四肢锥体束征明显，极易被误诊为运动神经元病。临床医生综合病史详情、临床相关检查结果和基因检测结果，最终确诊先证者为CTX。随后，给予先证者口服鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholicacid，CDCA）mg/d及阿托伐他汀20mg/d联合治疗，两周后复查肝肾功能正常，遂长期服药，定期复查。半年后电话随访，自诉双下肢无力较前稍好转，言语较前清晰。此外，在本次基因检测中，发现先证者姐姐检测到与先证者相同的CYP27A1基因突变，及时给予CDCA治疗，赢得治疗时机[11]。
案例总结：
CTX发病率低，临床表现多样，诊断困难。本案例中，先证者与先证者姐姐基因突变完全一致，临床表型却有很大差异，通过基因检测辅助确诊后，先证者及其姐姐均给予了CDCA治疗，先证者疗效显著。
通过本案例，提示我们，当患者出现常见疾病无法解释的锥体束征、智力下降、共济失调、构音障碍、跟腱肿物、白内障、高弓足等临床表现时，应考虑CTX的可能，可通过组织病理、CYP27A1基因检测明确诊断。在患者发生不可逆性损伤前给予有效的治疗。
CTX疾病简介
脑腺黄瘤病（cerbrotendinousxanthomatosis,CTX)是一种少见但可治的常染色体隐性遗传病。该病主要是由于编码固醇-27羟化酶的CYP27A1基因发生突变，引起胆固醇代谢障碍，促使胆固醇沉积于脑、肌腱(跟腱最常见）和肺等部位，从而引起了对机体的损害。
胆固醇是动物细胞膜的基本组成成分之一，胆固醇在人体内的主要去路为合成胆汁酸及类固醇激素。胆汁酸包括游离胆汁酸和结合胆汁酸两类，其中游离胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholicacid,CDCA)、脱氧胆酸及少量石胆酸。年，Setoguchi[6]等首次发现CTX神经功能障碍与胆酸合成缺陷相关。固醇-27羟化酶缺陷致使7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮转化为胆汁酸和CDCA通路受损，胆汁酸和CDCA生成减少，对胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的负反馈作用减弱，从而使胆甾烷醇及胆汁醇生成增加，并异常堆积在脑和肌腱等组织中，出现相应的临床症状[7]，机制见图1。
脑腺黄瘤病（cerbrotendinousxanthomatosis,CTX)的特征是婴儿期腹泻、儿童期白内障、青少年至青年期发病的腱黄色瘤和成人发病的进行性神经功能障碍（痴呆、精神障碍、锥体和/或小脑体征，肌张力障碍、非典型帕金森综合征、周围神经病变和癫痫发作）。家族内的临床异质性相当大。CTX的诊断基于早期白内障，双侧跟腱黄色瘤，神经系统症状和体征，结合血清胆甾烷醇水平检测和MRI典型的双侧小脑齿状核受累表现，CTX的头颅影像学表现典型但缺乏特异性，基因检测和病理有确诊价值。诊断时需同其他脂代谢异常疾病相鉴别。
CTX的诊断基于临床表现、生化检测、神经影像学、分子遗传学分析。基因诊断目前是CTX诊断的“金标准”，肌腱（多为跟腱）肿物活检结果呈现典型的胆固醇结晶沉积亦有助于本病的确诊。MRI检查可发现双侧脑室周围白质、基底节、脑干、小脑在T2加权像上的高信号，以及脑和小脑萎缩，其中双侧小脑齿状核异常信号是该病的主要神经影像学特征。CDCA目前是治疗CTX的首选药物。Amador等［8］在研究中指出，在神经精神症状出现不到25年的CTX患者中，使用CDCA治疗后，患者的运动功能改善或稳定，电生理参数得到显著改善，脑容量参数整体稳定，并且部分改善了桥小脑束和内囊的纤维完整性。而当患者出现严重的神经病理改变后，CDCA的治疗效果十分有限，即使规律服用药物仍然不能阻止病情的进一步进展［9］。因此，尽早对CTX患者进行CDCA的治疗是预防神经系统损伤和恶化的关键。此外，胆酸亦有望成为该病的有效治疗药物，其临床疗效有待进一步研究［10］。
结语：
CTX属于可治性疾病，早期药物治疗可以防止疾病进展甚至逆转病程，因此，早期诊断、早期治疗非常必要。
参考文献
[1]RafiqM，ShaackN，ShawPJ，eta1．Aneurologicalraritynottobemissed：cerebrotendinousxan-thomatosis．PractNeurol，，11：-．
[2]VanBogaeL，SchererHJ，FroehlichA，eta1．Unedeuxiemeobservationdecholesterinosetendi-neusesymetriqueavecsymptomescerebraux．AnnMed，，42：69—．
[3]Pilodela-FuenteB，Jimenez—EscrigA，LorenzoJR，eta1．CerebrotendinousxanthomatosisinSpain：clinical，prognostic，andgeneticsurvey．EurJNeural，，18：—．
[4]GuerreraS，StromilloML，MignarriA，eta1．Clinicalrelevanceofbrainvolumechangesinpatientswithcerebrotendinousxanthomatosis．JNeurolNeurosurgPsychiatry，．81：一．
[5]
