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撰文

Qi线粒体是一种多功能的细胞器，是适应性反应的主要能量产生场所和通讯枢纽。其功能障碍可部分通过活性氧的产生和有毒脂质的积累破坏胰岛素信号，从而可能诱发2型糖尿病。但最近的证据表明，反复暴露于低水平的线粒体应激可以诱导各种胞浆和核反应，建立对高水平应激的韧性从而保护细胞，这种适应性反应被称为“mitohormesis（线粒体低毒兴奋效应）”。下丘脑是人体各种代谢过程的关键控制中心。下丘脑弓状核（ARH）的POMC神经元在调节能量平衡的过程中发挥重要作用，它的活动与线粒体密切相关。有研究表明在小鼠中，线粒体衍生的ROS可上调POMC神经元活性，此外，POMC神经元中的线粒体动力学对于在改变的代谢条件下维持全身能量和葡萄糖稳态至关重要。然而其潜在机制仍不清楚。年2月2日，来自韩国蔚山大学医学院的Min-SeonKim团队、韩国忠南国立大学的MinhoShong团队和美国南加利福尼亚大学的ChanghanLee团队合作在CellMetabolism杂志上发表了一篇题为MitohormesisinHypothalamicPOMCNeuronsMediatesRegularExercise-InducedHigh-TurnoverMetabolism的文章，研究表明，POMC神经元对线粒体核糖体应激的反应呈剂量依赖性，高水平的线粒体应激会导致肥胖，而低水平的线粒体应激则通过下丘脑和脂肪组织之间的细胞非自主线粒体应激信号从而诱导高代谢和肥胖抵抗，提示POMC神经元中的“mitohormesis”可能是运动诱导代谢水平增高的基础。为了研究POMC神经元中的线粒体核糖体应激，研究人员首先利用Cre-loxP系统构建POMC神经元中Crif1特异性缺失小鼠，比较Pomc-Cre;Crif1f/f及其对照组小鼠的代谢表型。Pomc-Cre;Crif1f/f小鼠出生和发育均表现正常，在成年后的不同时间节点表现出明显的体重增加，胰岛素抵抗和高血糖症状，提示下丘脑POMC神经元特异性Crif1缺失会引起小鼠产生类似于人类2型糖尿病特征表型。与此同时，研究人员对对POMC特异性Crif1杂合缺陷的小鼠代谢表型进行评估，相较于Pomc-Cre;Crif1f/f小鼠而言，Pomc-Cre;Crif1f/+小鼠表现出更高的食物摄入量、夜间能量消耗、整体运动活性和产热能力，体重、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性方面也表现正常。为了进一步解释Pomc-Cre;Crif1f/+小鼠中能耗和产热增加的机制，作者对BAT（棕色脂肪组织）进行了组织学检查、电镜观察和转录组分析，结果表明线粒体生物发生增加，脂肪分解及脂质氧化反应增强，且产热相关基因的mRNA水平显著升高。线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是一种适应性应激反应，可促进各种线粒体损伤的存活和恢复，已有研究表明线虫中的UPRmt能够以细胞非自主形式发生，那么Crif1杂合缺失诱导的POMC神经元线粒体应激是否能诱导外周脂肪组织的UPRmt呢？作者观察到Pomc-Cre;Crif1f/+小鼠的iWAT（腹股沟白色脂肪组织）和BAT中多种线粒体蛋白酶表达水平显著升高等变化，提示POMC神经元中轻度的线粒体核糖体应激能够诱导远端脂肪组织中的线粒体应激反应。POMC神经元通过交感神经系统（SNS）调节脂肪组织产热，研究人员标记交感神经末梢的酪氨酸羟化酶的染色结果显示，Pomc-Cre;Crif1f/+小鼠的iWAT中交感神经纤维密度显著增加，因而可以推断SNS可能介导了上述脂肪组织中细胞非自主的线粒体应激反应。进一步的，作者通过免疫染色发现Crif1杂合缺陷特异性增加了POMC神经元的β-内啡肽水平，给C57小鼠侧脑室注射β-内啡肽能够显著增加小鼠iWAT中的交感神经支配、产热基因表达和UPRmt，并诱导其褐变。接下来，作者想知道POMC神经元线粒体核糖体应激的下游介质，siRNA敲除Crif1后，mtDNA编码肽MOTS-c的表达显著增加。考虑到先前报道的代谢应激时MOTS-c会易位到细胞核，并以ROS依赖的方式调节适应性核基因表达，作者检测了MOTS-c是否调控核编码的Pomc转录。结果证实，MOTS-c与STAT3协同上调Pomc转录水平。那么如果给正常的C57小鼠注射MOTS-c能否重现Crif1f/+小鼠的代谢表型呢？与预期一致，MOTS-c的注射导致了C57小鼠出现iWAT显著褐变，BAT脂肪滴变小，交感神经支配增强产热基因表达增加，UPRmt激活等表型。这些发现支持了在MOTS-c在介导下丘脑和远端脂肪组织之间通讯中的潜在作用。根据上述观察结果，研究人员进一步假设规律的中等强度运动是否通过这种途径来诱导机体的有益代谢变化。研究人员令C57小鼠进行为期两周的跑步训练，随后的检测结果显示了与Pomc-Cre;Crif1f/+小鼠或外源注射MOTS-c几乎一样的代谢表型。在研究的最后，作者想知道介导运动诱导的下丘脑线粒体应激反应的生物活性分子。由于IL-6是一种运动相关的肌细胞因子，作者测试了其诱导下丘脑MOTS-c表达的能力。年轻的C57小鼠通过注射IL-6肽，下丘脑的MOTS-c和β-内啡肽表达水平显著升高，也同样产生了与上述观察结果一致的代谢表型。总的来说，这项研究证明了线粒体核糖体应激对下丘脑POMC神经元全身代谢的影响，提出中等强度运动诱导的POMC神经元低水平的应激可以通过组织间通讯引起高代谢转变，这一发现为运动生理学提供了一种新的神经内分泌机制，也为今后“运动模拟”的治疗发展提供了新策略。原文链接：