作者：李淑品张月华

选自：中华儿科杂志,,56(5)

ATP1A3基因位于染色体19q13.2，编码Na+/K+-ATP酶α3亚单位。Na-K-ATP酶是P型阳离子转运蛋白，在维持Na+和K+跨膜电化学梯度中起着关键作用。α亚基是催化亚基，有4种亚型，其中α3亚基主要在神经元表达。年发现该基因为快速起病性肌张力不全-帕金森综合征（rapid-onsetdystonia-parkinsonism,RDP）的致病基因[1]，年Heinzen等[2]证实该基因也是儿童交替性偏瘫（alternatinghemiplegiaofchildhood,AHC）的致病基因。随着对ATP1A3基因表型研究的深入，发现该基因突变可导致一组表型不同的神经系统疾病谱，包括RDP、AHC和小脑共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和感音神经性听力损失（cerebellarataxia,areflexia,pescavus,opticatrophy,andsensorineuralhearingloss,CAPOS）综合征、癫痫以及最近报道的复发性脑病伴小脑共济失调（relapsingencephalopathywithcerebellarataxia，RECA）[3]。现阐述与ATP1A3基因突变相关的多种神经系统疾病，分析各疾病基因型-表型相关性。

年，Dobyns等[4]首次描述了多成员受累的RDP大家系，主要症状为快速起病的肌张力障碍，如明显的发音障碍和吞咽困难，也可累及上肢，下肢受累较少，有帕金森样症状，如表情缺乏、行动迟缓和姿势不稳等。多在数小时内起病，部分为数天至数周。RDP以其临床特点命名。

1．主要临床表现：

（1）诱因：多数发生于生理或心理应激后，如运动、酒精刺激、轻微头部损伤、发热、情绪紧张、感染或分娩等。（2）前驱症状：部分患者可有一些前驱症状，通常为轻微的肌张力不全表现，多累及上肢，下肢不受累。通常较轻微，且仅限于肢体远段，全身性的或躯干部位的肌张力不全未见报道。（3）首次发作：起病年龄通常在10~30岁。也有起病年龄较早的病例报道，报道的最小起病年龄为9月龄[5]。急骤起病，数小时或数天内起病，部分为数周内起病。延髓症状较为突出，典型表现为构音障碍、发音减低及吞咽障碍。其他主要表现为不随意运动及帕金森样症状，不随意运动以全身性或部分性肌张力不全为特点，帕金森样症状以行动迟缓及姿势不稳为主，无震颤、搓丸样动作及日间波动等特点，对帕金森标准治疗无反应。症状有较明显的头-尾梯度，即延髓症状最重，其次为上肢，下肢最轻。（4）第2次发作：急性发病后症状趋于稳定，极少出现好转倾向，仅观察到极少数患者的下肢症状可有轻微缓解，而延髓症状及上肢症状无缓解。部分患者在首次发病1~9年后会出现症状突然加重的过程[6]。（5）非运动症状：一个来自爱尔兰的家系中观察到明显的社交恐怖、焦虑、抑郁和精神分裂倾向[7]。在一项对RDP患者的回顾性研究中，观察到情绪障碍和精神疾病的患病率较高[8]。一项研究显示，29例RDP患者与对照组相比，在注意力、言语流畅性、编码任务、视觉记忆和言语学习任务等方面能力均有损害，表明认知损伤是RDP表型的一部分[9]。

2．诊断标准：

Brashear等[6]年提出了RDP的诊断标准。（1）主要标准：几分钟至30d内，快速出现肌张力不全，伴帕金森症状；受累部位的严重程度存在明显的自上而下的梯度（头面部上肢下肢）；有明显的延髓症状。（2）次要标准：起病时极少或无震颤；初次发作前可有肢体轻微的肌张力不全表现；存在与起病有关的诱因；后期可出现"第2次发病"或症状突然加重；症状在1个月内稳定；症状基本无缓解，少数在步态上可有轻微缓解。（3）排除标准：病时有震颤；病情进展无自上而下的梯度；明显的肢体疼痛。在最初提出的辅助诊断标准中有一条为"符合常染色体显性遗传"，但由于有新生突变的病例报道，故在诊断标准中去掉了这一点。

3．RDP基因型-表型关系：年Kramer等[10]确定了19q13区最可能携带与RDP相关的基因突变。年有学者[1]报道了该病的致病基因为ATP1A3基因。尽管有学者提出RDP可能存在其他的致病基因，但ATP1A3仍然是唯一已知的致病基因[11]。已报道的ATP1A3基因突变类型共12种，其中最常见的为TM。在不同的ATP1A3基因突变类型之间，没有发现明显的临床表型差异。

RDP多在青少年期及成人期起病，但也见于儿童期，甚至婴儿期起病的病例也有报道[5,12]。目前在儿童期起病的RDP患者中，并没有发现新的基因突变。

AHC最早由Verret和Steele于年报道[13]，患儿表现为间歇性发作性交替性偏瘫以及其他一些特征性的但更多变的神经系统表现，包括发育迟缓，舞蹈手足徐动和肌张力障碍。该病起病年龄多在18月龄内，主要症状分为发作性症状和发作间期的症状两方面。

1．主要临床表现：

（1）发作性症状：主要包括眼球运动异常、双侧交替的偏瘫发作、肌张力不全，部分患儿可出现癫痫发作，其他包括自主神经症状、呼吸困难等。AHC最早出现的症状多数为眼球运动异常，可表现为眼球震颤、斜视、凝视或眼球转动，单侧或双侧受累，发作时意识清楚[14,15]。在偏瘫症状出现后，眼球运动异常多伴随偏瘫发作出现，有时可单独出现。反复交替性的偏瘫发作是AHC患儿最主要的症状，首次偏瘫出现的高峰年龄为6~7月龄，偏瘫发作可左右交替，也可表现为一侧偏瘫尚未缓解又出现对侧偏瘫发作，从而呈现双侧瘫或四肢瘫，也可从发作开始即表现四肢瘫。每次偏瘫发作持续的时间不等，可持续数分钟至数天不等，最长可达14d，偏瘫在睡眠中可缓解，觉醒后10~20min后可再次出现偏瘫发作。我国AHC患儿偏瘫发作多数持续2~7d，仅有1例患儿病程中有1次偏瘫持续1个月[16]。肌张力不全发作常伴随偏瘫发作期间出现，但在少数AHC患儿可独立出现，常累及四肢、颈部和躯干，多数为单侧性，表现身体一侧僵硬伴同侧肢体外展伸直，累及颈部，常表现头颈部转向偏瘫发作一侧，可伴眼球向同侧偏转。癫痫发生率为19%~53%，易出现癫痫持续状态[15,17,18]。发作性症状存在诱发因素，包括精神压力、情绪激动、环境刺激、与水接触（洗澡或游泳等）、某些食物或气味、过度或异常剧烈的运动和睡眠因素（如睡眠不规律等）[14,15]。（2）发作间期症状：包括智力、运动发育落后和遗留神经系统功能障碍。文献报道92%~％的AHC患儿存在不同程度的发育落后，表现在认知功能、大运动和精细运动、语言表达、精神行为等各方面。神经系统功能障碍主要表现为肌张力低下、共济失调、舞蹈手足徐动或肌张力不全姿势[14,17]。

2．诊断标准：

采用年Aicardi提出的临床诊断标准[19]：（1）起病年龄在18月龄内；（2）发作性症状包括强直或肌张力不全、眼球运动异常和自主神经症状，可伴随偏瘫发作出现或单独出现；（3）反复的偏瘫发作，累及身体任何一侧；（4）双侧瘫或四肢瘫发作，表现从一侧偏瘫发作交替至对侧偏瘫发作，或发作开始即为双侧偏瘫；（5）睡眠时所有发作性症状均消失，但醒后发作性症状可能再次出现；（6）有发育落后的表现及其他神经系统异常，包括肌张力不全、舞蹈手足徐动症或共济失调；（7）排除了其他可能的病因（如可治疗的代谢性疾病），脑部磁共振成像（MRI）正常且排除了血管性疾病（如Moyamoya病）。同时满足第（1）、（2）、（3）和（7）四条者，考虑为典型AHC病例；但少数病例起病年龄大于18月龄或无双侧偏瘫发作但满足诊断标准其他项时，考虑为不典型AHC病例[17,20]。

3．AHC基因型-表型关系：AHC虽多数为散发病例，但国内外均有少数AHC家系的报道，提示遗传因素可能是致病原因。年两个独立的研究小组同时证实了ATP1A3基因是AHC的主要致病基因。国外不同研究小组报道AHC病例中ATP1A3基因突变率为78%~%，绝大多数为新生突变[2,21]。国内报道的ATP1A3基因突变率为91%[22]。较常见的两种基因突变为DN和EK，约60％的患者携带这两种突变中的一种[23]。其次，GR基因突变也较为常见。对3种常见突变类型的表型进行比较，EK的表型最重，DN次之，GR相对较轻。携带EK基因突变的患者起病年龄较早，偏瘫出现早且发作更频繁，具有更严重的智力及运动损害，更易合并癫痫且易出现癫痫持续状态[18]，自主神经功能障碍发生频率更高，易出现呼吸功能障碍[24]。在Panagiotakaki等[24]的研究中，ATP1A3基因突变阴性病例同基因阳性者相比较，两组患者在偏瘫、肌张力不全、眼球运动异常的发作频率及持续时间和智力、运动障碍严重程度等表现上无明显差别。

年Nicolaides等[25]首先报道了来自同一家系的3例患者，其共同临床表现为早发的反复小脑共济失调、进行性视神经萎缩及感音性听力损害，且有不同程度的反射消失及弓形足畸形，故以这些特征性症状的首字母命名该病。随后，Demos等[26]报道了具有相同特征的3个家系，并发现这些患者均有ATP1A3基因突变。Heimer等[27]及Maas等[28]也均对该病进行了报道。

已报道的CAPOS综合征病例中，症状的出现多由发热性疾病诱发，起病年龄从6月龄到5岁不等，均有小脑共济失调、反射消失、视神经萎缩及感音性听力丧失等表现，部分患者伴有弓形足[26,27,28]。报道的其他发作期症状有肌无力、意识障碍等脑病表现、眼球运动异常、吞咽障碍、眼肌麻痹、癫痫发作、心律失常及尿路症状（奥昔布宁治疗有效）等。急性发作的部分症状，如小脑共济失调、肌无力、眼肌麻痹、意识障碍等，可在数天至数月内自行缓解，但反射消失、听力损害、视神经萎缩会持续存在。其他报道的神经系统后遗症状包括步态异常、大运动落后、精细运动障碍、眼球震颤、肌张力低下等。随着年龄增长，后遗症状可进行性加重。大部分患者认知正常，仅有1例明确报道存在认知损害。1例被诊断孤独症谱系障碍。需要注意的是，该病虽被命名为CAPOS综合征，但并非所有患者都有弓形足，且弓形足在正常人群中患病率约为10%，故也有学者提议将"P(pescavus）"从该综合征的名称中移出。

年，Demos等[26]报道的3个家系中共10例受累者，均携带ATP1A3基因突变，且均为c.GA/p.GluLys，证实ATP1A3基因为该病的致病基因。随后关于CAPOS综合征基因型-表型相关性的研究发现，仅有c.GA/p.GluLys一种突变，无其他突变位点报道[27,28,29]。未见无症状携带者或无ATP1A3基因突变的CAPOS综合征的病例报道。

Dard等[3]报道了1例ATP1A3基因突变导致的新表型患者，为32岁女性，以复发性脑病伴小脑共济失调为特点，故以此命名为RECA。

该患者既往无癫痫病史，也无神经系统疾病家族史。病程中共有4次急性脑病的发作，分别在22月龄、4岁、6岁及32岁出现，均由发热性疾病诱发。发作时表现为急性小脑共济失调、意识改变、肌张力低、吞咽障碍、言语障碍及锥体束征。首次发作后症状完全恢复，但第2次发作后遗留了小脑症状，最初为肢体共济失调，随后出现构音障碍及眼球平滑跟随异常。第4次发作后出现了全身的肌张力障碍。肌电图、脑电图、体感诱发电位、视听诱发电位、眼科检查及代谢相关检查均正常。头颅MRI显示小脑蚓部轻度萎缩。该患者的外周血Sanger测序结果显示ATP1A3基因突变，为c.CT/p.ArgCys，且为新生突变。虽然CAPOS综合征也可有小脑共济失调、脑病等表现，但该病与CAPOS综合征不同之处为无反射消失、听力损害及视神经萎缩。且致病突变类型不同，目前报道的CAPOS综合征均携带突变c.GA/p.GluLys，而该患者的基因突变为ArgCys。Kanemasa等[30]曾报道1例携带ArgCys基因突变的患者，表现出AHC、RDP及CAPOS综合征的混合表型。结合该病例推测突变位点ArgCys具有表型异质性。

Paciorkowski等[31]报道了2例携带ATP1A3基因突变，不符合AHC诊断标准的早发性癫痫患者。第1例为生后4h起病，出现严重的癫痫发作，多次出现癫痫持续状态，多种抗癫痫药治疗无效，且合并获得性小头畸形，头颅MRI显示进行性脑萎缩，该患者16月龄时死于呼吸道疾病。第2例生后6周起病，癫痫发作常伴有长时间的呼吸暂停，癫痫发作较难控制，有明显的发育落后。经二代测序，两例均检出ATP1A3基因突变，第1例患者突变为c.GT/p.GlyVal(GV），第2例患者为c.TA/p.IleAsn(IN）。两例患者均在婴儿期出现严重癫痫发作及明显发育落后，为早发性癫痫性脑病，同时也前后出现眼球运动异常、肌张力不全、偏瘫等AHC的部分表现。由此可知，GV、IN基因突变可导致早发癫痫性脑病与AHC的混合表型。

在ATP1A3基因中IN位点突变的Myshkin小鼠模型中出现了癫痫发作[32]，表明Na-K-ATP酶在控制癫痫样电活动及癫痫发作中起重要作用。在确诊AHC病例中，部分病例在新生儿期即可出现癫痫发作及癫痫持续状态，且多个研究表明，AHC的热点突变中，EK基因突变可导致新生儿期起病的癫痫及严重的发育落后。在ATP1A3基因突变中，已发现的与早发性癫痫性脑病有关的突变有GV、IN及EK基因。还有研究发现，ATP1A3基因的常见突变中，rs与遗传性全面性癫痫易感性有关，尤其与伴有全面强直-阵挛发作的癫痫相关[33]。

目前发现的与ATP1A3基因突变有关的神经系统疾病有RDP、AHC、CAPOS综合征、RECA及癫痫，每种疾病的临床表型虽然有重叠，但又不完全一致，且已有ATP1A3基因突变相关不同疾病间的混合表型或中间表型的病例报道，可见ATP1A3基因突变导致的神经系统功能障碍，表现为一组具有多种临床表现的基因型-表型相互关联的疾病谱系。其多样性的表型涉及神经系统的发作性症状，如肌张力不全、偏瘫、共济失调、癫痫、眼球运动异常及吞咽障碍、构音障碍等延髓症状，也包括永久性的认知损害、运动功能障碍以及情绪和行为障碍。分析ATP1A3基因型-表型关系，有利于指导神经系统疾病的诊断及处理。随着对ATP1A3基因相关疾病研究的深入，ATP1A3基因表型谱可能进一步扩大，通过分析疾病谱中不同疾病的共同特点，可能为探究ATP1A3基因导致神经功能障碍的机制提供线索，从而为研究新的有效的治疗方法提供可能。